MEDICAMENT A BASE DE LEVOMILNACIPRAN POUR LA
REHABILITATION FONCTIONNELLE APRES ACCIDENT NEUROLOGIQUE AIGU
Il existe deux types d'accidents neurologiques aigus
conduisant à des déficits moteurs et cognitifs : l'un est
d'origine vasculaire, c'est l'Accident Vasculaire Cérébral,
l'autre est d'origine traumatique, c'est le Traumatisme Crânien.
D'après l'OMS, l'Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est
"le développement rapide de signes cliniques localisés ou
globaux de dysfonction cérébrale avec des symptômes durant plus
de 2 4 heures, pouvant conduire à la mort, sans autre cause
apparente qu'une origine vasculaire " . On parle aussi d'attaque
cérébrale ou d'apoplexie. L 'AVC est à distinguer de l'accident
ischémique transitoire (AIT) défini comme "la perte brutale
d'une fonction cérébrale ou oculaire durant moins de 24 heures
supposée due à une embolie ou à une thrombose vasculaire". L 'AVC
est le type de maladies neurologiques le plus fréquent : dans
les pays occidentaux il représente la troisième cause de décès
(après les maladies coronariennes et les cancers) et la première
cause de handicaps acquis à l'âge adulte et la deuxième de
démence (Murray CJ, Lopez AD, Mortality b y cause for eight
régions of the world: Global Burden of Disease Study, Lancet,
1997; 349:1269-1276) .
Dans l'AVC, le problème vasculaire en cause est soit
d'ordre thrombo-embolique (80% des AVC) , dû à l ' arrêt de la
circulation sanguine par obstruction d'une artère, soit d'ordre
hémorragique (20% des AVC) , par rupture d'une artère. L a
thrombose cérébrale est le plus souvent causée par
l'artériosclérose (durcissement et inflammation de la paroi
vasculaire) . L'arrêt de circulation secondaire à la thrombose
artérielle (obstruction par un caillot sanguin) est à l'origine
d'un infarctus (mort, nécrose de la zone touchée) accompagné
d'un ramollissement du territoire correspondant et qui n'est
plus irrigué. Progressivement, le tissu mort est remplacé par du
tissu conjonctif formé de cellules gliales . Une autre cause
d'infarctus est l'embolie cérébrale, où une plaque d 'athérome
(corps gras) peut se détacher d'un gros vaisseau, ou bien encore
lorsque qu'un caillot sanguin est formé, par exemple dans les
cardiopathies emboligènes (infarctus du myocarde, valvulopathies ,
arythmie par fibrillation auriculaire), et vient obstruer une
artère cérébrale e t provoquer un infarctus. L'hémorragie
cérébrale peut aussi être due à l'artériosclérose, le plus
souvent accompagnée d'hypertension artérielle. Les hémorragies
cérébrales peuvent également être occasionnées par une
malformation congénitale artérielle, une infection, une tumeur
cérébrale, ou même une contrariété, une émotion ou un effort
violent. L'hémorragie est à l'origine de la formation d'un
hématome qui sera résorbé progressivement.
Le diagnostic de l'AVC est d'abord clinique. L'examen des
capacités motrices et de la sensibilité de tout ou partie du
corps orientent vers le siège des lésions, qui est confirmé par
imagerie cérébrale. Le diagnostic peut être problématique pour
les patients comateux, aphasiques ou amnésiques. Les symptômes
cliniques sont de gravité qui varie depuis l'absence de signe
remarquable jusqu'à la mort dans un délai de quelques jours, et
peuvent inclure des troubles de la motricité, de la coordination
et de la marche, de la sensibilité, de la parole, du champ
visuel, de la mémoire et du psychisme.
Le traitement de l'AVC est instauré immédiatement après
l'événement et prend e n compte l'origine ischémique o u
hémorragique, déterminée par imagerie cérébrale en utilisant le
scanner, le scanner cérébral sans injection et l'imagerie par
résonance magnétique (IRM) . Pour les AVC ischémiques, le
traitement vise à équilibrer la balance hydroélectrolytique et
la pression artérielle et à obtenir la reperfusion du territoire
atteint par des agents thrombolithiqu e s , comme les
antiplaquettaires (comme l'aspirine) et les fibrinolytiques (par
exemple, rt-PA, pour recombinant tissue plasminogen activator)
lorsque l'AVC est pris en charge moins de 4 h 30 après les
premiers signes. Pour les AVC hémorragiques, l'intervention
chirurgicale est indiquée lorsqu' elle est possible en fonction
de la topographie et du volume de l'hématome, du niveau de
conscience du patient et de son état général. La récupération,
après la phase aiguë, est très progressive et peut s'étaler sur
plusieurs mois ou années. Elle nécessite souvent une rééducation
afin de faire régresser les troubles de la parole et/ou de la
marche. Si les troubles moteurs (des mouvements) et sensitifs
(des sensations) sont généralement récupérables, les séquelles
intellectuelles peuvent être irréversibles.
Les traumatismes crâniens (TC) sont la principale cause de
mortalité et d e handicap sévère avant 45 ans. Les causes
principales sont : les accidents de la voie publique (environ
50 ), les accidents sportifs, les accidents du travail, les
accidents domestiques, les agressions, les catastrophes
naturelles et les faits de guerre. Il existe différents types de
TC :
- la commotion cérébrale : il s'agit d'un ébranlement du
cerveau consécutif à un choc violent sur le crâne, accompagné ou
non d'une perte de connaissance temporaire ou initiale, sans
lésion visible radiologiquement dans le cerveau. Le réveil
survient spontanément quelques secondes, minutes ou heures après
le traumatisme en fonction de l'importance du choc, et peut
laisser des troubles transitoires de la mémoire, voire des
complications secondaires : hématome extra-dural, hématome sousdural,
oedème cérébral.
la contusion cérébrale : dans ce cas, il existe des lésions
anatomiques du cerveau (nécrose hémorragique avec oedème) , pas
nécessairement au niveau de l'impact, qui peuvent se compliquer
d'un oedème cérébral.
le coma profond d'emblée : c'est une commotion de gravité
maximale. Le patient présente un coma profond et persistant
après le choc car le dysfonctionnement de la substance réticulée
ascendante est plus profond. Des signes de décérébration sont
possibles témoignant de la présence de lésions mésencéphaliques
et axonales diffuses liés à la propagation concentrique et à la
concentration des ondes de choc vers le centre du cerveau
(phénomènes stéréotaxiques).
La prise en charge des TC comprend la recherche par
imagerie cérébrale de lésions curables chirurgicalement
(hématome), l'intervention sur une lésion opérable, ou, dans le
cas contraire, un traitement médical de réanimation est
entrepris en milieu spécialisé (anti-oedémateux, réanimation
respiratoire etc.) . On utilise des diurétiques pour diminuer
l'oedème cérébral, et du mannitol, qui permet de déshydrater le
tissu cérébral. Parfois, l'oedème cérébral est assez important
pour provoquer un début d'engagement cérébral (engagement de la
partie basse du cerveau sous l a faux du cerveau vers
l'hémisphère cérébral controlatéral , engagement de la partie
inférieure du cerveau dans le trou occipital) . Une hémorragie
méningée peut être associée à une contusion cérébrale, et se
traduit par des maux de tête, une raideur de nuque et des
troubles de la conscience. Une surveillance clinique et
radiologique de l'évolution succède au traitement d'urgence. Le
pronostic dépend de l'importance de lésions initiales, de l'âge
et de l'état général du patient avant l'accident. Plus le coma
est superficiel et le patient jeune et en bonne santé avant
l'accident, plus les chances de guérison sont grandes. Mais le
coma peut entraîner une mort cérébrale dans certains cas.
Après la période critique suivant le traumatisme et la
reprise de conscience, se met en place, comme dans le cas des
AVC, une période de récupération fonctionnelle qui peut laisser
des séquelles neurologiques : des signes plégiques o u
paralytiques, des troubles de l'équilibre, des troubles
symboliques, type aphasiques ou agnosiques, des signes de
lésions des nerfs crâniens ; des troubles neuroendocriniens :
diabète insipide, perte de poids, fatigue, étourdissements ,
perte de libido, et impuissance ; et des troubles psychiques :
angoisse après la prise de conscience de séquelles
potentiellement irrémédiables, anhédonie. D'autres conséquences
sont moins fréquentes : épilepsies post-traumatiques ultérieures,
troubles vasculaires tels que des ruptures d'anévrismes ou des
thromboses d'artères à destination cérébrale.
Le domaine de l'invention se situe dans l'intervention
médicamenteuse qui vise à améliorer la récupération et la
réhabilitation fonctionnelle après accident neurologique aigu,
qu'il soit un AVC ou un TC. Dans le contexte de l'invention,
améliorer la récupération et la réhabilitation fonctionnelle
signifie accélérer et amplifier la régression des symptômes
moteurs, neurophysiologiques, cognitifs ou psychiatriques
apparus lors de l'accident neurologique, ou bien d'un ou
plusieurs de ces symptômes. Selon l'invention, les symptômes
moteurs, neurophysiologiques, cognitifs et psychiatriques
incluent, de manière non exhaustive :
les paralysies e t plégies, dont hémiplégies e t
tétraplégies,
les paresthésies ou troubles de la sensibilité,
les troubles de la coordination, ataxie des extrémités et
à la marche,
les troubles de la motricité oculaire,
les troubles de la déglutition,
les troubles de la parole, qu'ils concernent la perception
et la compréhension, ou l'expression,
les apraxies et les perturbations de la notion de l'espace,
les troubles de la vue et du champ visuel,
les anomalies des pupilles,
les troubles de l'attention,
les troubles de la mémoire, touchant la mémoire à court
terme (faits récents) ou la mémoire à long terme (faits
anciens ),
les troubles perceptifs, essentiellement visuels,
concernent la reconnaissance d'objets, d'images, de
l'écriture ou des physionomies,
les troubles des fonctions exécutives, telles que la
planification des actions,
1'angoisse ,
l'anhédonie et les symptômes dépressifs,
la persévération ,
l'impulsivité.
L'invention concerne aussi la récupération e t l a
réhabilitation fonctionnelle après un accident neurologique
survenant comme récidive à un accident neurologique initial,
provoqué par ses conséquences sur l'équilibre postural, la perte
de vue ou la négligence visiospatiale .
Des études chez l'animal et l'Homme démontrent la
possibilité d'accélérer ou d'amplifier la récupération
fonctionnelle après un accident neurologique aigu, par
l'administration d'un traitement médicamenteux immédiatement ou
même après un délai de quelques jours à quelques mois suivant
l'accident. Dans les modèles animaux d'occlusion unilatérale de
l'artère cérébrale médiane, qui miment l'AVC, et les modèles de
lésion focale du cortex, qui miment le TC (Goldstein LB . Basic
and clinical studies of pharmacological effects on recovery from
brain injury. J neural Transplant & Plasticity, 1993, 4 : 175-
192; Feeney DM, de Smet AM, Rai S , Noradrenergic modulation of
hemiplegia: facilitation and maintenance of recovery. Restor
Neurol & Neurosci, 2004, 22 :175-190), les traitements
médicamenteux qui se sont révélés actifs chez le rat et le chat,
sont :
l'amphétamine, un produit qui augmente les taux
extracellulaire de noradrénaline , sérotonine et dopamine
la transplantation de cellules chromaf fines , qui sécrètent
de la noradrénaline
l'infusion intracérébrale de noradrénaline, mais pas de
sérotonine ou de dopamine
l'administration d'un précurseur de noradrénaline
l'administration d 'agonistes alpha-adrénergiques .
Les études cliniques, sur des petits groupes de patients,
ont montré la possibilité d'améliorer la récupération motrice
après AVC lors d'un traitement avec l'amphétamine (Sonde L ,
Nordstrom M , Nilsson CG, Lôkk J , Viitanen M , A double-blind
placebo-controlled study of the effects of amphétamine and
physiotherapy after stroke. Cerebrovasc Dis, 2001;12:253-257) ;
le L-DOPS, un précurseur de noradrénaline (Nishino K , Sasaki T ,
Takahashi K , Chiba M , Ito T , The norepinephrine precursor Lthreo-
3 ,4-dihydroxyphenyl serine facilitâtes motor recovery in
chronic stroke patients. J Clin Neurosci, 2001, 8:547-550), le
m e th y 1p h é n id at e , u n agent qui augmente aussi les taux
extracellulaire de noradrénaline, sérotonine et dopamine (Tardy
J , Pariente J , Léger A , Dechaumont-Palacin S , Gerdelat A ,
Guiraud V , Conchou F , Albucher JF, Marque P , Franceries X ,
Cognard C , Rascol O , Chollet F , Loubinoux I , Methylphenidate
modulâtes cérébral post-stroke reorganization . Neuroimage, 2006,
33:913-922), la réboxétine, un inhibiteur sélectif de recapture
de la noradrénaline (Zittel S , Weiller C , Liepert J , Reboxetine
improves motor function in chronic stroke. A pilot study. J
Neurol, 2007, 254:197-201), la fluoxétine, un inhibiteur
sélectif de recapture de la sérotonine (Pariente J , Loubinoux I ,
Carel C , Albucher JF, Léger A , Manelfe C , Rascol 0 , Chollet F ,
Fluoxétine modulâtes motor performance and cérébral activation
of patients recovering from stroke. Ann Neurol, 2001, 50:718-
729) . L'effet de la fluoxétine administrée pendant 3 mois a été
confirmé dans une plus large étude clinique en double insu
contre placebo (Chollet F , Tardy J , Albucher JF, Thalamas C ,
Berard E , Lamy C , Bejot Y , Deltour S , Jaillard A , Niclot P ,
Guillon B , Moulin T , Marque P , Pariente J , Arnaud C , Loubinoux I ,
Fluoxétine for motor recovery after acute ischaemic stroke
(FLAME): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol,
2011, 10 :123-30) .
Il est important de souligner que ces approches
thérapeutiques ne visent pas à restaurer ou à protéger la zone
cérébrale lésée, mais à permettre au cerveau, qui jouit d'une
certaine plasticité, à réorganiser ses circuits pour permettre à
des zones non lésées d'assurer les fonctions normalement
dévolues à la zone lésée, qu'elles soient motrices,
neurophysiologiques ou cognitives. Ceci a été confirmé en
imagerie fonctionnelle dans 1'AVC et le TC . La faculté des
monoamines (noradrénaline, sérotonine, dopamine) à favoriser la
réorganisation fonctionnelle du cerveau est en accord avec leur
rôle neurotrophique connu dans le développement pour assurer la
différenciation et la survie des neurones.
De ces données montrant le rôle crucial de la sérotonine
et de la noradrénaline, dans la récupération fonctionnelle, il
est conclu qu'un médicament qui produit une élévation des taux
e t ra ce 1 lu 1a i re s à la fois d e la noradrénaline et d e la
sérotonine présenterait un avantage par rapport aux médicaments
qui n'augmentent que la sérotonine, comme la fluoxétine, pour le
traitement des suites d'un accident neurologique aigu.
Le lévomilnacipran est l 'énantiomère (1S, 2R) d u
milnacipran (Z (±) -2-aminométhyl) -N,N'-diéthyl-1-phényl
cyclopropane carboxamide) décrit dans les brevets WO 2004/075886
et WO 2009/127737. Le milnacipran est un inhibiteur de la
recapture de noradrénaline et de sérotonine, avec u n effet
équilibré sur ces deux neuromédiateurs (Briley M , Prost JF,
Moret C , Preclinical pharmacology of milnacipran. nt Clin
Psychopharmacol , 1996 Suppl 4:9-14 ; Preskorn SH, Milnacipran: a
dual norepinephrine and serotonin reuptake pump inhibitor. J
Psychiatr Pract, 2004, 10:119-26) . Le milnacipran est un
médicament utilisé dans la dépression (Spencer CM, and Wilde MI,
Milnacipran : a review of its use in dépression. Drugs, 1998,
56: 405-427) et la fibromyalgie (Owen RT, Milnacipran
hydrochloride : its efficacy, safety and tolerability profile in
fibromyalgia syndrome. Drugs Today (Barc) , 2008, 44:653-60) . Les
demandes de brevets W02 003/0395 8 , WO2003/068211, W02 003/077 897 ,
WO2003/090743, WO20 04 /00 069, W02 004/03063 3 , W02 004/045718,
WO2007/038620, W02 008/019388, W02 008/02193 2 et W02 008/147843
décrivent aussi l ' utilisation d u milnacipran e t d e ses
énantiomères dans le syndrome de fatigue chronique, le déficit
attentionnel avec hyperactivité , les syndromes de la douleur
viscérale, les syndromes somatiques fonctionnels, les troubles
cognitifs et du sommeil, le syndrome du côlon irritable, les
douleurs chroniques du bas du dos, les douleurs pelviennes
chroniques, la cystite interstitielle, la douleur thoracique non
cardiaque, la douleur neuropathique, le trouble d e
l'articulation temporo-mandibulaire, les douleurs faciales
atypiques, les céphalées de tension, les sensibilités chimiques
multiples, la douleur chronique associée à un traitement
médicamenteux ou la radiothérapie ou d'autres indications de
douleurs chroniques ; notablement ces demandes de brevets ne
décrivent pas l'utilisation du milnacipran dans le traitement
des AVC et TC.
L e 1évom i 1n a c i ra n est l'isomère réputé actif du
milnacipran ; il a l'affinité l a plus élevée pour les
transporteurs de la noradrénaline et de la sérotonine, comparée
à celle de l'autre énantiomère, le dextromilnacipran et bloque
la recapture d e noradrénaline e t d e sérotonine à des
concentrations inférieures à celles nécessaires d e
dextromilnacipran (Exemple 1 ) . Mais de manière surprenante, le
dextromilnacipran est l'isomère le plus puissant sur l e
récepteur alphal adrénergique de rat ou humain (Exemple 1 ) . De
plus, le dextromilnacipran se comporte comme un antagoniste
alphal : il n'active pas le récepteur alphal recombinant humain
et antagonise l'effet de l'adrénaline (Exemple 2 ) .
Les données précliniques et cliniques indiquent que le
récepteur alphal adrénergique joue un rôle crucial dans la
récupération fonctionnelle après accident neurologique. En effet,
une administration unique de prazosine, un antagoniste sélectif
du récepteur alphal (Hoffman et Lefkowitz. Catecholamines ,
sympathomimetic drugs and adrenergic receptor antagonists . in
Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics ,
Hardman JG, Limbird LE, Molinoff P B , Ruddon RW éditeurs, 9 m
édition, 1995, McGraw-Hill New York, pp229) retarde la
récupération fonctionnelle après une contusion traumatique
unilatérale focale du cortex sensorimoteur chez le rat (Feeney
DM, and Westerberg VS, Norepinephr ine and brain damage: alpha
noradrenergic pharmacology alters functional recovery after
cortical trauma. Can J Psychology, 1990, 44: 233-252) et
précipite la réapparition des symptômes moteurs chez le rat
jusqu'à 6 mois après une lésion frontale unilatérale chez le rat,
lorsque la récupération fonctionnelle motrice a été effective
(Stibick DL, and Fennec DM, Enduring vulnerability to transient
reinstatement of hemiplegia by prazosin after traumatic brain
injury. J Neurotrauma , 2001, 18:303-312) . Chez le volontaire
sain, l'administration de prazosine décroit l'efficacité d'un
entraînement à une tâche motrice pour induire une plasticité
cérébrale dans le cortex, et ceci en l'absence de modification
de l'excitabilité cortico-motrice (Sawaki L , Werhahn KJ, Barco R ,
Kopylev L , Cohen LG, Effect of an alphal-adrenergic blocker on
plasticity elicited by motor training. Exp Brain Res, 2003,
148:504-508) . La plasticité induite par l'entraînement est
supposée contribuer à la récupération fonctionnelle motrice
après un accident neurologique aigu. Goldstein et a l (The
influence of drugs on the recovery of sensorimotor function
after stroke. J Neuro Rehab, 1990, 4:137-144) ont réalisé une
étude chez des patients victimes d'un AVC et ont constaté que
ceux à qui étaient prescrits des médicaments ayant des effets
délétères sur la récupération fonctionnelle chez les animaux
expérimentaux, parmi lesquels figurait notablement la prazosine,
avaient des scores moteurs sur l'échelle de Fugl-Meyer plus
faibles que ceux ne recevant pas ces médicaments aux effets
délétères, lors d'une évaluation prospective sur 3 0 jours
suivant l'inclusion. L'ensemble de ces données précliniques et
cliniques montre qu' il ne faut pas administrer un antagoniste
alphal adrénergique à un patient en phase de récupération
fonctionnelle après un accident neurologique aigu.
II a donc été découvert de manière surprenante qu'il
serait contre-indiqué d'administrer du dextromilnacipran, qui a
été découvert comme un antagoniste alphal adrénergique dans
l'élaboration de l'invention, à un patient dans la récupération
fonctionnelle après accident neurologique aigu, qu' il soit un
AVC ou un TC . Ainsi, contrairement à ce qui est prévu dans la
demande 0200 / 00 6617 , le racémate milnacipran qui contient une
proportion égale de lévomilnacipran et de dextromilnacipran, ne
doit pas être prescrit dans les situations cliniques
susmentionnées . Au contraire le lévomilnacipran
substantiellement pur, ou bien un mélange lévomilnacipran /
dextromilnacipran contenant du dextromilnacipran dans une
proportion ne dépassant pas 5 % en masse dudit mélange (voir
Exemple 3 ) doit être utilisé dans la récupération fonctionnelle
après accident neurologique aigu, qu'il soit un AVC ou un TC.
Le brevet W02 00 /0 75886 revendique l'utilisation du
lévomilnacipran pour la préparation d'un médicament dans une
variété de pathologies chez des patients présentant des risques
card iov a seu 1aire s , sur la base de l'observation que le
lévomilnacipran induit moins de phénomènes hémodynamiques que le
racémate milnacipran chez le chien. Cependant, ce brevet ne
dévoile pas l 'activité particulière du dextromilnacipran sur le
récepteur alphal adrénergique et encore moins l'utilisation du
lévomilnacipran dans la récupération fonctionnelle après AVC ou
C .
Encore selon l'invention, le lévomilnacipran est utilisé
sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, choisi
parmi les sels inorganiques d'addition d'acides non-toxiques
pour le patient auquel ils sont administrés. Le terme
« pharmaceutiquement acceptable » s e réfère à des entités
moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet
adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles
sont administrées à un animal ou un humain. Des exemples de sels
d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables incluent le
bromhydrate, le chlorhydrate, le sulfate, le bisulfate, le
phosphate, le nitrate, l'acétate, l'oxalate, le valérate,
l'oléate, le palmitate, le stéarate, le laurate, le borate, le
benzoate, le lactate, le phosphate, le tosylate, le citrate, le
maléate, le fumarate, le succinate, le tartrate, les sels de
naphthylate, et les semblables. (Voir, par exemple Berge SM,
Bighley LD, Monkhouse DC, Pharmaceutical salts, 1977, 66:1-19).
Le sel préféré dans le cadre de la présente invention est
toutefois le chlorhydrate de lévomilnacipran.
L'invention concerne également une composition
pharmaceutique caractérisée en ce qu' elle contient le
lévomilnacipran à titre d e principe actif et au moins u n
excipient pharmaceutiquement acceptable. Quand utilisé ici, le
terme excipient pharmaceutiquement acceptable inclut tout
d i l u a nt , a d j uv a nt ou e x c i p i e nt , t e l s qu e de s a ge n t s
p r é s e r a t i f s , d e s a ge n t s d e r e p l i s s a g e , de s a ge n t s
dé s i ntégrant , moui l lant , émul s i fiant , dispers ant , ant ibactérien
ou ant i f ongi que , ou bi en enco r e de s agent s qui perme t t ent de
retarder l ' absorpt ion et l a rés orption intes tinale et diges t ive .
L' ut i l i s at i on de ces mi l i eux ou ve ct eur s e s t bi en connue de
l ' homme du métier .
Le s compo s itions pharmaceutique s peuve nt cont eni r du
lévomilnacipran subs tantiellement pur , ou bien des mé langes de
lévomilnacipran et de dext r omi l na ci pr an, à condi t i on que l a
proportion de dextromilnacipran s oi t i ns uf f i s ant e pour que
l ' activité antagoniste alphal adrénergique s oit s ignificative et
que l e pat i ent s oi t expo s é à un bl ocage du r écept eur a lpha l
adrénergique . Une simulation de l ' activité de s mélanges
lévomilnacipran/ dextromi lnacipran , conf i rmé e pa r l e s donné e s
expérimentales , montre que l ' activité anti-a lpha l devi ent
s ignificat ive pour de s mé l a nge s cont e na nt p l u s de 5% de
dextromi lnacipran (Exemple 3) . La p r op or t i on de
dextromi lnacipran dans un mélange lévomi lnacipran/
dextromi lnacipran ne doi t donc pas excéder 5 % en ma s se dudi t
mé lange .
Le s comp os i t i ons pharma ceut i que s s e l on l a pr é s ent e
i nve nt i on peuve nt êt r e f ormu l ée s pour l ' admi ni s t r at i on aux
mammi f è r e s , y c omp r i s l ' homme . Le s c omp os i t i ons s e l on
l ' i nve nt i on pe uv e nt ê t r e a dmi n i s t r é e s p a r voi e or a l e ,
sublinguale , sous -cu t a né e , i nt r amu s cul ai r e , i nt rave i neus e ,
transdermique , locale ou rectale . Dans ce cas l ' ingrédient act i f
peut être admini stré sous formes unitaires d' admini stration , en
mé l ange ave c de s s upp or t s pharma ceut i que s c l a s s i que s , aux
a n i ma u x ou a u x ê t r e s huma i n s . Le s f or me s u n i t a i r e s
d' admini stration appropriées comprenn ent l e s f orme s par voi e
oral e t el l es que l es compr imé s , l es gé lul es , l es poudre s , l es
granules , cha cune cont ena nt une quant i t é pr é dé t e rmi né e de
lévomilnacipran , elles incluent également l e s s ol ut i ons ou
suspens ions orales dans un liquide aqueux ou un l iquide nonaqueux
, ou une émul sion liquide hui l e/eau ou eau/huile , l e s
formes d'administration sublinguale et buccale, les formes
d'administration sous-cutanée ou transdermi que , topique,
intramusculaire, intraveineuse, intra-nasale ou intraoculaires ,
et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une
composition solide sous forme de comprimés, on mélange le
lévomilnacipran avec un véhicule pharmaceutique tel que la
gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le
talc, la gomme arabique, la silice ou analogues. On peut enrober
les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées.
La libération dudit principe actif peut être retardée pour
obtenir une libération prolongée de façon à permettre
l'administration d'une seule dose quotidienne. Une telle
formulation galénique peut être obtenue selon le procédé décrit
dans le brevet EP 939 62 6 ou tout autre procédé.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant
l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange
obtenu dans des gélules molles ou dures .
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut
contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un
antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant
approprié .
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent
contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de
dispersion ou des agents mouillant, ou des agents de mise en
suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des
édulcorants .
Pour une administration rectale, on recourt à des
suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la
température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des
polyéthylènes glycols.
Pour une administration parentérale (intraveineuse,
intramusculaire, intradermique, sous-cutanée), intra-nasale ou
intraoeu 1aire , on utilise des suspensions aqueuses, des
solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et
injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des
agents mouillants pharmacologiquement compatibles.
Le principe actif peut également être formulé sous forme de
microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports
additifs .
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la
présente invention est destinée à une administration par voie
orale .
Les dosages des compositions pharmaceutiques contenant le
lévomilnacipran dans les compositions de l'invention sont
ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est
efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une
composition particulière à la méthode d'administration. Le
niveau choisi de dosage dépend donc de l'effet thérapeutique
désiré, de la voie de l'administration choisie, de la durée
désirée du traitement, le poids, l'âge et le sexe du patient, la
sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la
posologie optimale devra être déterminée en fonction des
paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière.
Préférentiellement , le lévomilnacipran est administré dans
des compositions pharmaceutiquement acceptables où la dose
quotidienne de lévomilnacipran, exprimée en base, est comprise
entre 25 et 200 mg, prise en une seule ou plusieurs fois par
jour. Encore préférentiellement , la composition pharmaceutique
permet une absorption intestinale modifiée de telle sorte qu'une
seule prise par jour est suffisante.
Exemple 1
Mesure de l'affinité des deux isomères du milnacipran pour
les transporteurs de la noradrénaline et de la sérotonine et
pour le récepteur adrénergique alphal
Les affinités du lévomilnacipran et du dextromilnacipran
ont été mesurées sur la liaison aux transporteurs humains
recombinants de la noradrénaline et de la sérotonine et sur la
liaison au récepteur alphal humain recombinant. L'inhibition par
ces deux produits pour la recapture de noradrénaline [ H] et de
sérotonine [ H ] a aussi été mesurée.
Méthodes :
Liaison au transporteur de la noradrénaline : la liaison a
été mesurée sur des membranes de cellules MDCK exprimant
ce transporteur, provenant de Perkin-Elmer (batch N ° 418-
165-A), diluées dans du tampon TRIS-HC1 5 0 rrM, contenant
du NaCl 120 mM et du KC1 5 rrM, à la concentration de 5 ]ig
de protéines, en présence de 2 nM de N-methylnisoxetine
[3H ] et de concentrations croissantes de
lévomilnacipran ou de dextromilnacipran (10 -11 à 10~5 M). La
fraction liée a été séparée par filtration et lavage dans
du tampon TRIS + NaCl + KC1 refroidi. La liaison non
spécifique a été mesurée en présence de 10 mM de
désipramine .
Liaison au transporteur de la sérotonine : l a liaison a
été mesurée sur des membranes de cellules MDCK exprimant
ce transporteur, provenant de Perkin-Elmer (batch N ° 316-
199-A) , diluées dans du tampon TRIS-HC1 5 0 mM, contenant
du NaCl 120 M et du KC1 5 mM, à la concentration de 5 ]ig
de protéines, en présence de 2 nM de citalopram [ H ] et de
concentrations croissantes de lévomilnacipran ou de
dextromilnacipran (10 -11 à 10~5 M ) . La fraction liée a été
séparée par filtration et lavage dans du tampon TRIS +
NaCl + KC1 refroidi. L a liaison non spécifique a été
mesurée en présence de 10 mM de fluoxétine.
Liaison au récepteur alphal humain recombinant : 1 a
liaison a été mesurée sur des membranes de cellules CHO
(Chinese Hamster Ovary) exprimant le récepteur alphalB
humain (Wurch T , Boutet-Robinet EA, Palmier C , Colpaert FC,
Pauwels PJ, Constitutive coupling of chimeric dopamine
D2/alphalB receptor to the phospholipase C pathway :
inverse agonism to silent antagonism of neuroleptic drugs.
J Pharmacol Exp Ther, 2003, 304 :380-390) diluées dans un
tampon TRIS -HC1 50 mM à la concentration de 7.8 g de
protéines, en présence de 0.1 nM de prazosine [3H ] et de
concentrations croissantes de lévomilnacipran ou de
dextromilnacipran (10 -11 à 10~5 M ) . La fraction liée a été
séparée par filtration et lavage dans du tampon TRIS
refroidi. La liaison non spécifique a été mesurée en
présence de 10 mM de phentolamine.
Recapture de noradrénaline [ H ] : des cellules CHO-K1 ont
été transfectées de façon permanente par le gène du
transporteur humain de la noradrénaline par impulsion
électrique (Biorad gene puiser) et les clones transfectés
ont ensuite été sélectionnés par incubation dans la
généticine. Pour la mesure de recapture, les cellules
transfectées ont été cultivées en plaques de 24 puits puis
incubées en présence de pargyline et d 'ascorbate (100 mM)
et de noradrénaline [3H ] (activité spécifique = 40,7
Ci/mole) à la concentration de 10 nM. La recapture a été
stoppée par aspiration et rinçage du milieu et la
radioactivité captée par les cellules comptée par
scintillation liquide. Le signal non spécifique a été
déterminé en présence 10mM de désipramine
Recapture de sérotonine [ H ] : des cellules CHO-K1 ont été
transfectées de façon permanente par le gène du
transporteur humain de la sérotonine par impulsion
électrique (Biorad gene puiser) et les clones transfectés
ont ensuite été sélectionnés par incubation dans la
généticine. Pour la mesure de recapture, les cellules
transfectées ont été cultivées en plaques de 24 puits puis
incubées en présence de pargyline et d 'ascorbate (100 mM)
et de sérotonine [ H ] (activité spécifique = 32,7 Ci/mole) à
la concentration de 10 nM. La recapture a été stoppée par
aspiration et rinçage du milieu et la radioactivité captée
par les cellules comptée par scintillation liquide. Le
signal non spécifique a été déterminé en présence 10 mM de
fluoxétine .
Résultats :
Le tableau 1 indique les valeurs d e constantes
d'inhibition (]¾) du lévomilnacipran et dextromilnacipran pour
les transporteurs de la sérotonine et de la noradrénaline , et du
récepteur alphal adrénergique .
Tableau 1
Exemple 2
Mesure de l'activité intrinsèque du dextromilnacipran aux
récepteurs alphalA et alphalB recombinants humains
L 'activité intrinsèque fonctionnelle du dextromilnacipran
a été mesurée sur des cellules exprimant les récepteurs alphalA
e t alphalB humains pour déterminer son pouvoir
agoniste/antagoniste .
Méthodes :
Des cellules CHO-K1 exprimant de manière stable le
récepteur alphalA humain ou le récepteur alphalB humain ont été
obtenues selon la méthode décrite (Vicentic et al. Biochemistry
and pharmacology of epitope-tagged alphala-adrenergic receptor
subtype. J Pharm Exp Ther, 2002, 302-58-65). L'activité agoniste
a été évaluée par mesure en fluorimetry de la concentration
intracellulaire de calcium, selon une technique conventionnelle
utilisant un chélateur fluorescent de calcium e t u n
enregistrement du signal par la technique dite du Fluorometric
Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Saint-Grégoire,
France) . La (-) adrénaline a servi de référence positive, les
réponses ont ensuite été normalisées par rapport à celle de la
(-) adrénaline à la concentration de 10 mM.
Résultats :
Dans une gamme de concentrations de 3 . 10~7 M à 10~3 M , le
dextromilnacipran n 'a pas montré d 'activité agoniste supérieure
à 10% de l'activité de la (-) adrénaline , que ce soit sur le
récepteur alphalA ou alphalB. La (-) adrénaline a été ensuite
incubée en concentrations croissantes (3.10 -10 à 3.10 5 M ) en
présence de lévomilnacipran ou de dextromilnacipran à l a
concentration de 300 mM. La figure 1 montre que la courbe
concentration-réponse de la (-) adrénaline est déplacée vers la
droite par le dextromilnacipran d'un facteur d'environ 100 pour
le sous-type alphalA et d'environ 10 pour le sous-type alphalB.
Pour le lévomilnacipran, le déplacement n 'est que d 'environ 3
pour le sous-type alphalA et de 2 pour le sous-type alphalB. On
en conclut que le dextromilnacipran est un antagoniste pour ces
deux sous-types de récepteurs alphal-adrénergiques . Le
lévomilnacipran est aussi un antagoniste des récepteurs alphalA
et alphalB, mais avec une puissance beaucoup plus faible que
celle du dextromilnacipran.
Exemple 3
Caractéristiques pharmacologiques des mélanges d e
lévomilnacipran et dextromilnacipran, en faisant varier les
proportions des énantiomères
Ob ectif s
Le lévomilnacipran, (énantiomère , 1S,2R) a u n profil
pharmacologique distinct, en regard du racémique milnacipran
(2207) et l'autre énantiomère 1R,2S (dextromilnacipran) . L e
lévomilnacipran est 1'énantiomère le plus actif sur les cibles
désirées : la liaison au transporteur noradrénaline (NET) , la
liaison au transporteur sérotonine (SERT) et le site PCP
(récepteur NMDA, système du glutamate), mais est le moins actif
sur les cibles non-désirées : c'est-à-dire sur les récepteurs
adrénergiques lA et OÎIB . Nous avons estimé les propriétés
pha rma c o 1 o g i qu e s d e différents mélanges (contenant des
pourcentages variés de dextromilnacipran ). Premièrement, des
expériences de liaison ont été simulées et les constantes
d'inhibitions apparentes des mélanges pour NET, SERT et les
récepteurs OÎIA ont été calculées. Deuxièmement, la simulation
était expérimentalement validée pour les récepteurs OÎIA , pour
lesquels les variations de lévomilnacipran avaient le plus
d 'impact .
Méthodes
Simulation
Les constantes d'inhibition (valeur de Ki) du
lévomilnacipran et du dextromilnacipran sur les principales
cibles ont été déterminées expérimentalement par des expériences
de liaisons classiques utilisant des radioligands spécifiques et
des protéines recombinantes humaines (voir exemple 1 ) .
Pour chaque cible, le total de radioligand lié a été
calculé e n prenant e n compte l'effet inhibiteur d e chaque
inhibiteur. Le total de chaque cible occupée est décrit par la
loi d'action de masse classique :
R.S
(D = Kd
B
R.Ii
(2) =
R I
R .I2
(3) = K
RI2
(4) Bmax = B + Rl +RI2+R
où R est la concentration de sites de liaison libre ; Bmax, la
concentration totale de sites ; B , la concentration de sites
liés au radioligand ; S , la concentration de radioligand ; Kd,
la constante de dissociation du radioligand ; i f la
concentration de l'inhibiteur 1 ; K 2 , la constante d'inhibition
de l'inhibiteur 1 ; RIi, la concentration de sites occupés par
l'inhibiteur 1 ; i2, la concentration de l'inhibiteur 2 ; Ki2, la
constante d 'inhibition de l ' inhibiteur 2 et RI2 est la
concentration de sites occupés par l'inhibiteur 2 .
A partir des équations (1) à (4) :
Bmax . S
B =
Les valeurs de B étaient calculées en tenant compte des
valeurs actuelles de Kil et Ki2 (voir tableau ci-dessus), en
faisant varier de 0,01% à 30% la proportion de dextromilnacipran
dans le mélange, et en faisant varier la concentration du
mélange de 0,01 à 52,0 mM. Les valeurs de Kd et S qui étaient
utilisées étaient similaires aux valeurs des expériences de
liaison. En conséquence, une courbe d'inhibition théorique était
dessinée avec chaque combinaison des valeurs des différents
paramètres. Puis, la valeur d ' IC50 apparente pour chaque courbe
était calculée par une régression non-linéaire selon
l'équation logistique :
Y = 100/1 + 10 (i-LogICso)
où i est la concentration de l'inhibiteur (mélange), et la
valeur de K i apparente était dérivée par l 'équation de Cheng-
Prussoff : IC50 = (1 + S/Kd).
2.2 Expériences de liaison
Une série de mélange de lévomilnacipran et
dextromilnacipran, en faisant varier les proportions de
dextromilnacipran, était préparée et chaque mélange était incubé
à des concentrations variées avec des membranes de cellules
exprimant le récepteur recombinant humain l et de la
prazosine [¾] comme radioligand. La valeur d ' C50 apparente pour
chaque courbe était calculée par une régression non-linéaire
selon l 'équation logistique :
Y = 100/1 + 10 (i-LogICso) ,
où i est la concentration de l'inhibiteur (mélange), et la
valeur de K apparente était dérivée par l 'équation de Cheng-
Prussoff : IC50 = K (1 + S/Kd).
Résultats
Les résultats sont exprimés comme valeur de K i apparente,
en fonction du pourcentage de dextromilnacipran (Figure 1 ) .
La figure 2 montre : les valeurs de K apparentes des
expériences simulées (A, B et C ) et mesurées (D) des mélanges de
lévomilnacipran (F2695) et dextromilnacipran (F2696) avec des
proportions de dextromilnacipran croissante pour les cibles NET,
SERT ou les récepteurs alA.
Les valeurs de K i pour NET et SERT n 'étaient pas trop
touchées par différentes proportions de dextromilnacipran. Au
contraire, la valeur de K apparente pour les récepteurs alA,
soit des expériences de simulation ou des expériences réelles,
était dramatiquement touchée quand le pourcentage de
dextromilnacipran augmentait, ce qui indique que l'impact sur
les récepteurs al n'est pas négligeable. Si on considère que
1 'impact dévient non négligeable quand la valeur de Ki chute de
moitié, le pourcentage maximal de dextromilnacipran est
d 'environ 5% .
Conclusions
Un mélange avec une proportion de dextromilnacipran
supérieure à ces 5% peut ne pas être bioéquivalent au
lévomilnacipran "substantiellement pur", ou au mélange avec des
proportions plus faibles de dextromilnacipran. L'impact sur les
récepteurs alA, des mélanges avec des proportions de
dextromilnacipran supérieures à 5% n'est pas négligeable et de
tels mélanges ne devraient pas être utilisés en traitement dans
la récupération fonctionnelle après AVC.
REVENDICATIONS
1 . Mélange lévomilnacipran / dextromilnacipran contenant
du dextromilnacipran dans une proportion ne dépassant pas 5 % en
masse dudit mélange pour son utilisation comme médicament pour
la récupération et la réhabilitation fonctionnelle après
accident neurologique aigu et ses récidives.
2 . Le mélange selon la revendication 1 pour son
utilisation chez des patients ayant reçu le diagnostic
d'accident vasculaire cérébral, d'origine ischémique ou
hémorragique
3 . Le mélange selon la revendication 1 pour son
utilisation chez des patients ayant reçu le diagnostic de
traumatisme crânien.
4 . Compositions pharmaceutiques comprenant au moins un
excipient pharmaceutiquement acceptable et un mélange
lévomilnacipran / dextromilnacipran contenant du
dextromilnacipran dans une proportion ne dépassant pas 5 % en
masse dudit mélange à titre de principe actif, pour son
utilisation en tant que médicament dans la récupération et la
réhabilitation fonctionnelle après accident neurologique aigu et
ses récidives.
5 . Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4
chez des patients ayant reçu le diagnostic d'accident vasculaire
cérébral.
6 . Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4
chez des patients ayant reçu le diagnostic de traumatisme
crânien .
7 . Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque
des revendications 4 à 6 , caractérisées en ce que le dosage
quotidien du lévomilnacipran est compris entre 50 et 200 g .
8 . Compositions pharmaceutiques selon l'une des
revendications 4 à 7 , caractérisées en ce qu'elles se présentent
sous une forme à absorption intestinale modifiée permettant
l'administration d'une seule dose par jour.